Sean Justin Penn nació en Santa Mónica el 17 de agosto de 1960. Hijo del director y actor de cine Leo Penn y de la actriz Eileen Ryan, sintió cuando era joven mucha atracción por el mundo de la interpretación. Es amigo de la infancia, entre otros, de los hermanos y también actores Emilio Estévez y Charlie Sheen, con los cuales llegó a realizar algunos cortometrajes.
Su primera aparición en pantalla fue como extra en un episodio de la serie televisiva 'La casa de la pradera' . Cinco años después llegó su debut televisivo en la serie 'Barnaby Jones'. Fue en 1981 cuando consigue debutar en el cine en la película 'Taps, más allá del honor'. Un año más tarde, protagonizó la exitosa comedia juvenil 'Fast Times at Ridgemont High' donde dio vida a un joven surfista. En 1983, interpretó a Mick O'Brien, un joven pandillero que tiene problemas con la justicia, en el drama 'Bad Boys'. Más tarde llegaron películas como 'Crackers' 'Racing with the Moon'. En 1986 hizo 'At Close Range' compartiendo reparto con su hermano Chris Penn, también actor.
Y co-protagonizaría junto con la que por entonces era su reciente esposa Madonna la película 'Shangai Surprise'. De 1985 a 1989 estuvieron casados. Su matrimonio fue muy mediático y en esa época adquirió una reputación de hombre violento, incluso pasó por la cárcel tras ser acusado de maltrato. Anteriormente Sean Penn estuvo comprometido con la que fue su compañera de reparto en la película 'Racing with the Moon', Elizabeth McGovern En 1988 protagonizó 'Colors', detrás 'Casualities of War' o 'We're No angels'. Protagonizaría 'State of Grace' compartiendo reparto con Ed Harris, Gary Oldman y la que sería en el futuro su esposa, Robin Wright Penn.
A partir de su última película se centró en su debut como director que le mantuvo alejado de los escenarios un año. En 1992 participó en un cortometraje llamado 'Cruise Control', para después protagonizar de nuevo de la mano de Brian de Palma, 'Carlito's Way' junto a Al Pacino al año siguiente.
En 1996 se casa con Robin Wright Penn con quien tuvo dos hijos, Dylan Frances nacido en 1991, y Hopper Jack, nacida en 1993.
Otras de sus películas más conocidas fue 'The Game', estrenada en 1997 y protagonizada junto a Michael Douglas. En 2001 interpretó 'Yo soy Sam', y en 2003 ganó el Premio Oscar al Mejor Actor por su actuación el año anterior en la película 'Mystic River', logrando mucho éxito en taquilla. El 22 de febrero de 2009, ganó de nuevo el Premio Oscar al Mejor aActor, por su papel como protagonista en la película 'Milk'.
No solo se ha dedicado a la actuación sino que ha sido un activista político. En enero de 2008 renunció a su trabajo como periodista en el periódico San Francisco Chronicle en el que era colaborador. El motivo de la renuncia fue que no le gustó que el periódico calificara al presidente venezolano Hugo Chávez como dictador ya que había sido elegido democráticamente. En 2009, anunció que se retiraría por lo menos un año del cine para dedicarse a su familia, por lo que tuvo que renunciar a dos de sus proyectos: 'Los Tres Chiflados' y 'Cartel'.
Anunció su divorcio de Robin Wright Penn el 28 de diciembre de 2007 y lo anuló el 8 de abril de 2008. Sin embargo, en agosto de 2010 dejó a su esposa y desde 2013 tuvo una relación con la actriz Charlize Theron, terminada en julio de 2015.
