Laura Jeanne Reese Witherspoon nació el 22 de marzo de 1976 en Nueva Orleans. Reese, nombre tomado del apellido de soltera de su madre, trabajó desde joven como modelo infantil, apareciendo en numerosos anuncios publicitarios. Como curiosidad, su apodo es Jaws. Asistió a la Universidad de Stanford, pero tras estar un año estudiando la dejó para comenzar con su carrera artística.
En 1991, Witherspoon, a la edad de 14 años, asistió a un casting abierto para 'Verano en Luisiana'. Aunque iba buscando conseguir un papel secundario, se convirtió en la protagonista. Witherspoon fue nominada para el premio Young Artist Award Mejor Actriz Joven. ese fue su debut en el cine. Un año más tarde hizo su debut en la televisión en la película 'Wildflower'. En 1992, Witherspoon apareció en la película de televisión 'Desperate Choices: To Save My Child'.
En 1993 tuvo un papel en la miniserie 'Lonesome dove', e hizo la película de Disney 'En un lugar lejano'. En el mismo año obtuvo un papel menor en 'Jack the Bear' junto a Danny DeVito, que le valió el premio Young Artist Awards a la Mejor Actriz Joven. Al año siguiente, Witherspoon actuó en otro papel principal como Pfister Wendy en la película de 1994 'SFW'.
En 1996 apareció en el thriller de miedo 'Fear'. También fue la actriz principal en el thriller y comedia de humor negro, 'Freeway'. Ganó el Premio a la Mejor Actriz en el Cognac Festival de Cine Policial. Cuando terminó el rodaje de dicha película decidió tomarse un descanso y empezó a salir con el actor Ryan Phillippe.
Regresó a la pantalla en 1998 con papeles principales en tres películas como 'Overnight Delivery' o 'Pleasantville'. Con la última ganó el premio Young Hollywood a la Mejor Actriz Revelación. En 1999 hizo 'Un plan perfecto'. Junto a Ryan Phillippe, con quien se casó en 1999, y tuvo su primera hija en dicho año llamada Ava Elizabeth. Hizo 'Crueles Intenciones'.
En 2000, Witherspoon recibió un papel secundario en el polémico filme 'American Psycho' e hizo la comedia 'Little Nicky' junto a Adam Sadler. Por otro lado, apareció como invitada en la sexta temporada de 'Friends' haciendo de hermana de Jennifer Aniston. Su éxito internacional le llega gracias a 'Una rubia muy legal' en 2001. Con ella ganó su segundo Globo de Oro a Mejor Actriz y un MTV Movie Award por Mejor Actuación en Comedia. En 2003 vuelve a aparecer en la secuela 'Una rubia muy legal 2': rojo, blnco y rubio'. En 2003 tiene a Deacon Reese.
Más tade le llegaron papeles en la película 'La importancia de llamarse Ernesto' o 'Sweet Home Alabama' en 2002. Ganó dos premios Teen Choice Awards y una nominación al MTV Movie Awards. En 2004 hizo 'La feria de las vanidades'. En 2005 consigue un nuevo éxito en taquilla con 'Ojalá fuera cierto' y estrenó 'En la cuerda floja'. Gracias a dicha película consiguió el Premio de la crítica, el Premio del Público, el Premio del Sindicato de Actores, el Globo de Oro, el BAFTA y para culminar, el Oscar, como mejor actriz principal.
En 2005 se divorcia de Ryan Phillippe por diferencias irreconciliables. Otra de sus películas es 'Rendition' o 'Cuatro navidades'. ha puesto voz en 'Monsters vs. Aliens' en varias ocasiones, 'ha actuado en 'Agua para elefantes', '¡Esto es guerra!', 'Alma Salvaje', 'Sing' o la serie de Netflix 'Big Little Lies'. Entre 2007 y 2009 tuvo una relación con Jake Gyllenhaal y en 2010 empezó a salir con Jim Toth, un agente de talentos. En 2011 se casaron y 2012 tuvieron su primer hijo en común llamado Tennessee James Toth.
